Directora: Dra. Marcela Beatriz González Cid
Investigador Independiente
margoncid@hematologia.anm.edu.ar
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INVESTIGADORES INTEGRANTES:

  • Dr. Marcelo de Campos Nebel. Investigador Adjunto (Directora: Marcela González Cid)
 

BECARIOS

  • Lic. Micaela Palmitelli. Beca Inicial ANPCyT. Directora: Dra. Marcela González Cid. Co Diractora: Dra. Irma Slavustky.
 
 

LINEAS DE INVESTIGACIÓN

Mecanismos celulares de reconocimiento y procesado de los complejos de clivaje estabilizados por venenos de topoisomerasa II
Cellular mechanisms of recognition and processing of topoisomerase II poisons-stabilized cleavage complex

La enzina ADN-topoisomerasa II (topo II) desempeña múltiples funciones en procesos celulares como replicación, transcripción, recombinación y condensación cromosómica. Es por ello que los agentes que actúan sobre la enzima topo II son ampliamente utilizados en el tratamiento tumoral. Estos agentes interrumpen el ciclo de clivaje-religación de topo II y estabilizan los complejos enzima-ADN generando rupturas de doble cadena (RDC) persistentes que llevan a la muerte celular. Por su acción citotóxica, estas drogas son llamadas venenos de topo II.
Esta línea de investigación está focalizada en determinar la forma en que la célula reconoce a los complejos de clivaje (CC) estabilizados como estructuras nocivas y orquesta mecanismos de remoción de los mismos para permitir una respuesta reparadora. Nuestros resultados recientes han establecido, en un contexto cromatínico, que la enzima TDP1 (Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase 1) participa en la remoción de los CC estabilizados, aunque es dispensable en dicha función. Además, se detectó un rol adicional de TDP1 en la reparación de las RDC, vinculando a esta enzima tanto a la vía por reunión de extremos no-homólogos (NHEJ) clásica como a la vía NHEJ alternativa.

Objetivos:

  • Analizar la interrelación entre las enzimas TDP1 y TDP2 en la remoción de los CC estabilizados por los venenos de topo II en células humanas.
  • Evaluar si la proteína sensora de daño ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated) promueve la remoción de CC estabilizados por los venenos de topo II y su interrelación con TDP1 en dicho contexto.
  • Estudiar el posible rol de la nucleasa MRE11 (Meiotic Recombination 11) en la remoción de dichos CC estabilizados.

Esta línea de investigación está a cargo del Dr. Marcelo de Campos Nebel.

Respuesta celular frente a los venenos de topoisomerasa II para mantener la integridad genómica
Cellular response to topoisomerase II poisons for the genomic integrity maintenance

Los venenos de topoisomerasa II (topo II) están relacionados con la aparición de neoplasias secundarias en los pacientes tratados. Nuestros resultados previos han mostrado que las RDC inducidas en el ADN por los venenos de topo II en células humanas normales y en células de hámster chino son reparadas por la vía NHEJ clásica y por recombinación homóloga (HR) y que ambas vías de reparación participan diferencialmente a lo largo del ciclo celular. Además, se ha observado que la actividad de NHEJ clásica en células de mamíferos tratadas con venenos de topo II en la fase G2 está involucrada en el mantenimiento de la integridad cromosómica y en la progresión de células dañadas a las siguientes divisiones celulares.

Objetivos:

  • Examinar si luego del tratamiento con los venenos de topo II existe una asociación entre las vías de reparación potencialmente mutagénicas, como NHEJ clásica o alternativa, y los genes MLL y RUNX1 frecuentemente involucrados en la generación de inestabilidad cromosómica, con el fin de entender la etiología de los rearreglos genómicos relacionados con el desarrollo tumoral.
  • Analizar la interrelación funcional entre HR y ATM en la reparación de las lesiones mediadas por topo II en células humanas con el fin de establecer los factores involucrados en preservar la integridad genómica.

Esta línea de investigación está a cargo de la Dra. Marcela Beatriz González Cid

 
 

PUBLICACIONES

  1. Progression of chromosomal damage induced by etoposide in G2 phase in a DNA-PKcs-deficient context.

    Palmitelli M, de Campos-Nebel M, González-Cid M.
    Chromosome Res. 2015 Dec;23(4):719-32. doi: 10.1007/s10577-015-9478-4. Epub 2015 Jul 8.PMID: 26152239
  2. Tyrosyl-DNA-phosphodiesterase I (TDP1) participates in the removal and repair of stabilized Top2α cleavage complexes in human cells.

    Borda MA, Palmitelli M, Verón G, González-Cid M, de Campos Nebel M.
    Mutat Res. 2015 Nov;781:37-48. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2015.09.003. Epub 2015 Sep 14.
    PMID: 26421495
  3. A flow cytometry-based method for a high-throughput analysis of drug-stabilized topoisomerase II cleavage complexes in human cells.

    de Campos-Nebel M, Palmitelli M, González-Cid M.
    Cytometry A. 2016 Sep;89(9):852-60. doi: 10.1002/cyto.a.22919. Epub 2016 Aug 12.
    PMID: 27517472
  4. Progression of chromosomal damage induced by etoposide in G2 phase in a DNA-PKcs-deficient context.

    Palmitelli M, de Campos-Nebel M, González-Cid M.
    Chromosome Res. 2015 Dec;23(4):719-32. doi: 10.1007/s10577-015-9478-4. Epub 2015 Jul 8. PMID: 26152239
  5. Measurement of Drug-Stabilized Topoisomerase II Cleavage Complexes by Flow Cytometry.

    de Campos Nebel M, Palmitelli M, González-Cid M.
    Curr Protoc Cytom. 2017 Jul 5;81:7.48.1-7.48.8. doi: 10.1002/cpcy.21.
    PMID: 28678420
  6. Tyrosyl-DNA-phosphodiesterase I (TDP1) participates in the removal and repair of stabilized-Top2α cleavage complexes in human cells.

    Borda MA, Palmitelli M, Verón G, González-Cid M, de Campos Nebel M.
    Mutat Res. 2015 Nov;781:37-48. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2015.09.003. Epub 2015 Sep 14.
    PMID:26421495
  7. Progression of chromosomal damage induced by etoposide in G2 phase in a DNA-PKcs-deficient context.

    Palmitelli M, de Campos-Nebel M, González-Cid M.
    Chromosome Res. 2015 Dec;23(4):719-32. doi: 10.1007/s10577-015-9478-4. Epub 2015 Jul 8.
    PMID:26152239
  8. DNA-PKcs-dependent NHEJ pathway supports the progression of topoisomerase II poison-induced chromosome aberrant cells.

    Elguero ME, de Campos-Nebel M, González-Cid M.
    Environ Mol Mutagen. 2012 Oct;53(8):608-18. doi: 10.1002/em.21729. Epub 2012 Sep 18.
    PMID:22987276
 
 
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