Directora: Analía Trevani.
Ph.D. 1996, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires. Investigadora Independiente CONICET
analiatrevani@gmail.com
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INTEGRANTES::
  • Dra. Carolina Jancic. Investigadora Adjunta del CONICET
  • Dra. Florencia Sabbione.Becaria Post Doctoral CONICET - Directora: Dra. Analía Trevani.
  • Lic. Irene Keitelman. Becaria doctoral del CONICET.Directora: Analía Trevani.
 
 
LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

Nuestro grupo estudia mecanismos involucrados en la activación de respuestas inmunes innatas.
Nuestras investigaciones están centradas en dos ejes temáticos:
1) La identificación de factores capaces de inducir la activación o la muerte de los neutrófilos y el estudio de los mecanismos que controlan diversas respuestas mediadas por estas células; y
2) El estudio de los mecanismos que regulan la función de los linfocitos T γδ y la forma en que estas células interactúan con los neutrófilos.
Los neutrófilos son los leucocitos más abundantes en circulación. Son células fagocíticas profesionales que cumplen un papel crítico en la defensa antiinfecciosa pero que debido a su capacidad proinflamatoria también pueden mediar extenso daño de tejidos. Durante muchos años el rol de los neutrófilos en la inmunidad fue circunscripto a su función microbicida, sin embargo, investigaciones más recientes sugirieron que también pueden condicionar el curso de las respuestas inmunes adaptativas.
Las células T γδ expresan un receptor de antígeno heterodimérico integrado por las cadenas  γ y δ con un repertorio restringido. En el ser humano constituyen del 1 al 10% de los linfocitos T circulantes y su proporción es mayor en otras localizaciones, como en piel y mucosas. Los linfocitos T γδ participan en la inmunidad frente a patógenos y tumores, en el desarrollo de patologías autoinmunes, en la regulación de la respuesta inmune, en el control de la integridad de los epitelios y en fenómenos de reparación tisular. Reconocen, fundamentalmente, moléculas cuya expresión se incrementa en situaciones de estrés, componentes microbianos y moléculas no clásicas del complejo mayor de histocompatibilidad. Las células T γδ pueden adquirir tempranamente en su desarrollo un fenotipo pre-activado, lo que les permite desplegar rápidamente potentes respuestas citotóxicas y la producción de un amplio abanico de citocinas capaces de modular el desarrollo de la respuesta inmune.
A través de nuestras investigaciones hemos contribuido a la identificación de un mecanismo de activación celular inducido por ADN bacteriano que es diferente del mecanismo canónico dependiente de motivos CpG. En continuidad con esos estudios, hemos demostrado que el ADN presente en la matriz extracelular de biofilms bacterianos (bacterias crecidas en comunidad, adheridas a una superficie, inmersas en una matriz que ellas mismas producen) constituye un componente proinflamatorio relevante capaz de inducir la activación de los neutrófilos.
Por otra parte, hemos determinado que los neutrófilos secretan interleuquina 1 beta (IL-1 beta), una citoquina proinflamatoria clave involucrada en el desarrollo de procesos inflamatorios. La IL-1 beta es sintetizada como un precursor inactivo que debe ser procesado proteolíticamente para la generación de su forma activa y su secreción. En nuestros estudios determinamos que los neutrófilos procesan la proIL-1 beta a través de un mecanismo que involucra a la caspasa-1 y en consecuencia a la activación de un complejo multiproteico denominado inflamasoma, y por medio de un mecanismo que requiere de la actividad de la elastasa y/o proteinasa 3. También demostramos que la secreción de la IL-1 beta requiere de la producción de especies reactivas derivadas del oxígeno.
En el campo de investigación referido a células Tγδ, hemos demostrado que la funcionalidad de las estas células es regulada por los neutrófilos. Determinamos que los neutrófilos inhiben la expresión de marcadores de activación en las células T γδ, como así también la producción de citocinas inflamatorias y su proliferación. Pudimos demostrar además, que este fenómeno esta mediado por la producción y liberación de intermediarios reactivos del oxígeno.
Actualmente nuestras líneas de investigación tienen por objeto estudiar:

  • Los mecanismos moleculares involucrados en la exportación de la IL-1 beta de los neutrófilos. Nuestro objetivo consiste en dilucidar los procesos que conducen a la liberación de la IL-1 beta con el objeto de identificar blancos farmacológicos potenciales para modular su secreción en procesos inflamatorios en los que la IL-1 beta secretada por neutrófilos ejerce un rol relevante.
  • Las propiedades inmunoregulatorias de las trampas extracelulares de neutrófilos (NETs). Estudios previos demostraron que cuando los neutrófilos son estimulados por diversos agonistas proinflamatorios o por la presencia de bacterias y hongos, son capaces de liberar al medio extracelular la cromatina nuclear asociada a ciertas proteínas catiónicas de sus gránulos las cuales reciben el nombre de NETs. Nuestros estudios están orientados a determinar si las NETs modulan el desarrollo de procesos proinflamatorios y la activación de respuestas inmunes adaptativas.
  • Impacto de la hipertermia en el desarrollo de procesos inflamatorios. Estos estudios tienen como objetivo determinar el impacto de temperaturas dentro del rango febril en las funciones efectoras de los neutrófilos.
Propiedades inmunomodulatorias de los neutrófilos: regulación de la funcionalidad de las células T γδ. El objetivo de esta línea de trabajo es dilucidar los mecanismos a través de los cuales los neutrófilos regulan la funcionalidad de las células T γδ activadas por diversos estímulos. También es nuestro interés evaluar la acción de células T γδ sobre los neutrófilos, analizando el tipo de respuesta que los mismos ponen en marcha tras su estimulación por células T γδ.
 
 

PUBLICACIONES

  1. Desiccating-stress-induced disruption of ocular surface immune tolerance drives dry eye disease. Guzmán M, Keitelman I, Sabbione F, Trevani AS, Giordano MN, Galletti JG. Clin Exp Immunol. 2015 Dec 21. doi: 10.1111/cei.12759.
  2. Foot-and-mouth disease virus infection of dendritic cells triggers phosphorylation of ERK1/2 inducing class I presentation and apoptosis. Langellotti C, Cesar G, Soria I, Quattrocchi V, Jancic C, Zamorano P, Vermeulen M. Vaccine. 2015 Sep 11;33(38):4945-53. doi: 10.1016/j.vaccine.2015.07.038. Epub 2015 Jul 26.
  3. Fucosylated clusterin in semen promotes the uptake of stress-damaged proteins by dendritic cells via DC-SIGN. Merlotti A, Dantas E, Remes Lenicov F, Ceballos A, Jancic C, Varese A, Rubione J, Stover S, Geffner J, Sabatté J. Hum Reprod. 2015 Jul;30(7):1545-56. doi: 10.1093/humrep/dev113. Epub 2015 May 23.
  4. Rab27a controls HIV-1 assembly by regulating plasma membrane levels of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate. Gerber PP, Cabrini M, Jancic C, Paoletti L, Banchio C, von Bilderling C, Sigaut L, Pietrasanta LI, Duette G, Freed EO, Basile Gde S, Moita CF, Moita LF, Amigorena S, Benaroch P, Geffner J, Ostrowski M. J Cell Biol. 2015 May 11;209(3):435-52. doi: 10.1083/jcb.201409082. Epub 2015 May 4.
  5. Restoring conjunctival tolerance by topical nuclear factor-κB inhibitors reduces preservative-facilitated allergic conjunctivitis in mice. Guzmán M, Sabbione F, Gabelloni ML, Vanzulli S, Trevani AS, Giordano MN, Galletti JG. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Sep 4;55(9):6116-26. doi: 10.1167/iovs.14-14075.
  6. Neutrophils suppress γδ T-cell function. Sabbione F, Gabelloni ML, Ernst G, Gori MS, Salamone G, Oleastro M, Trevani A, Geffner J, Jancic CC. Eur J Immunol. 2014 Mar;44(3):819-30. doi: 10.1002/eji.201343664. Epub 2013 Dec 27.
  7. NADPH oxidase derived reactive oxygen species are involved in human neutrophil IL-1β secretion but not in inflammasome activation. Gabelloni ML, Sabbione F, Jancic C, Fuxman Bass J, Keitelman I, Iula L, Oleastro M, Geffner JR, Trevani AS. Eur J Immunol. 2013 Dec;43(12):3324-35. doi: 10.1002/eji.201243089. Epub 2013 Sep 10.
  8. Immature mouse granulocytic myeloid cells are characterized by production of ficolin-B.Weber-Steffens D, Hunold K, Kürschner J, Martinez SG, Elumalai P, Schmidt D, Trevani A, Runza VL, Männel DN. Mol Immunol. 2013 Dec;56(4):488-96. doi: 10.1016/j.molimm.2013.06.015. Epub 2013 Aug 1. Erratum in: Mol Immunol. 2015 Jan;99(1):604.
  9. Mechanisms regulating neutrophil survival and cell death. Gabelloni ML, Trevani AS, Sabatté J, Geffner J. Semin Immunopathol. 2013 Jul;35(4):423-37. doi: 10.1007/s00281-013-0364-x. Epub 2013 Feb 1. Review.
  10. Benzalkonium chloride breaks down conjunctival immunological tolerance in a murine model.Galletti JG, Gabelloni ML, Morande PE, Sabbione F, Vermeulen ME, Trevani AS, Giordano MN. Mucosal Immunol. 2013 Jan;6(1):24-34. doi: 10.1038/mi.2012.44. Epub 2012 Jun 13.
  11. Uptake and intracellular trafficking of superantigens in dendritic cells. Ganem MB, De Marzi MC, Fernández-Lynch MJ, Jancic C, Vermeulen M, Geffner J, Mariuzza RA, Fernández MM, Malchiodi EL. PLoS One. 2013 Jun 14;8(6):e66244. doi: 10.1371/journal.pone.0066244. Print 2013.
  12. Candida albicans delays HIV-1 replication in macrophages. Rodriguez Rodrigues C, Remes Lenicov F, Jancic C, Sabatté J, Cabrini M, Ceballos A, Merlotti A, Gonzalez H, Ostrowski M, Geffner J. PLoS One. 2013 Aug 23;8(8):e72814. doi: 10.1371/journal.pone.0072814. eCollection 2013.
  13. Action of shiga toxin type-2 and subtilase cytotoxin on human microvascular endothelial cells. Amaral MM, Sacerdoti F, Jancic C, Repetto HA, Paton AW, Paton JC, Ibarra C. PLoS One. 2013 Jul 30;8(7):e70431. doi: 10.1371/journal.pone.0070431. Print 2013.
  14. CXCL12 is a costimulator for CD4+ T cell activation and proliferation in chronic lymphocytic leukemia patients. Borge M, Nannini PR, Morande PE, Jancic C, Bistmans A, Bezares RF, Giordano M, Gamberale R. Cancer Immunol Immunother. 2013 Jan;62(1):113-24. doi: 10.1007/s00262-012-1320-7.
  15. Low extracellular pH stimulates the production of IL-1β by human monocytes. Jancic CC, Cabrini M, Gabelloni ML, Rodríguez Rodrigues C, Salamone G, Trevani AS, Geffner J. Cytokine. 2012 Feb;57(2):258-68. doi: 10.1016/j.cyto.2011.11.013. Epub 2011 Dec 11.
  16. Semen promotes the differentiation of tolerogenic dendritic cells.Remes Lenicov F, Rodriguez Rodrigues C, Sabatté J, Cabrini M, Jancic C, Ostrowski M, Merlotti A, Gonzalez H, Alonso A, Pasqualini RA, Davio C, Geffner J, Ceballos A. J Immunol. 2012 Nov 15;189(10):4777-86. doi: 10.4049/jimmunol.1202089. Epub 2012 Oct 12
  17. The cytotoxic activity of Aplidin in chronic lymphocytic leukemia (CLL) is mediated by a direct effect on leukemic cells and an indirect effect on monocyte-derived cells. Morande PE, Zanetti SR, Borge M, Nannini P, Jancic C, Bezares RF, Bitsmans A, González M, Rodríguez AL, Galmarini CM, Gamberale R, Giordano M. Invest New Drugs. 2012 Oct;30(5):1830-40. doi: 10.1007/s10637-011-9740-3. Epub 2011 Sep 2
  18. Epithelial cells activate plasmacytoid dendritic cells improving their anti-HIVactivity. Rodriguez Rodrigues C, Cabrini M, Remes Lenicov F, Sabatté J, Ceballos A, Jancic C, Raiden S, Ostrowski M, Silberstein C, Geffner J. PLoS One. 2011;6(12):e28709. doi: 10.1371/journal.pone.0028709. Epub 2011 Dec 7
  19. Cholinergic modulation of dendritic cell function. Salamone G, Lombardi G, Gori S, Nahmod K, Jancic C, Amaral MM, Vermeulen M, Español A, Sales ME, Geffner J. J Neuroimmunol. 2011 Jul;236(1-2):47-56. doi: 10.1016/j.jneuroim.2011.05.007. Epub 2011 Jun 12.
  20. Thioperamide induces CD4 CD25 Foxp3 regulatory T lymphocytes in the lungmucosa of allergic mice through its action on dendritic cells. Amaral MM, Alvarez CA, Langellotti C, Jancic C, Salamone G, Geffner J, Vermeulen M. J Asthma Allergy. 2011;4:93-102. doi: 10.2147/JAA.S23507. Epub 2011 Sep 26.
 
 
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